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纳米晶体技术

Xiao / 2021-05-26


近年来,新药研发不断应用组合化学、高通量筛选等技术成功开发了很多分子量较大、结构复杂的化合物。然而,这些化合物一般疏水性较强,约 $80\%$ 以上为水难溶性。极低的水溶性使得药物胃肠道溶出差、口服生物利用度低,这不仅限制了药物制剂开发和临床试验,也阻碍了具有药物活性的新化合物的筛选。因此,改善药物溶解性,提高生物利用度成为新药研发亟待解决的难题之一。目前,研究人员通过使用表面活性剂,制备环糊精包合物、固体分散体、脂质体、胶束、固体脂质纳米粒等方式来解决这一问题。然而,这些方法存在载药量低、物理稳定性差、工业化生产困难等问题。研究人员在此基础上继续研究开发了纳米晶体技术,即制备纳米药物晶体,通过降低药物粒径至纳米级,显著增加药物饱和溶解度和溶出速率,是一种新颖的药物制剂方法。

溶解度

溶解度(Solubility)系指在一定温度与压力下,物质在其饱和溶液中的浓度,即为物质在一定溶剂中的溶解度。溶解度是反映药物溶解性的重要指标。

溶解度常用一定温度下 $100 \ g$ 溶液(或 $100 \ ml$ 溶液)中溶解溶质的最大克数来表示。也可用物质的摩尔浓度 $mol/L$ 表示。各国药典一般用一定温度(多为 $25°C$)下 $1 \ g$ 药物溶于若干毫升溶剂来表示相对溶解度。

药物的溶解度分为特性溶解度和平衡溶解度。特性溶解度(Intrinsic solubility)是指物不含任何杂质,在溶剂中不发生解离或缔合,也不发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度。特性溶解度是药物的重要物理参数之一,尤其是对新化合物而言更有意义。实际工作中,要完全排除药物解离和溶剂的影响是不易做到的。所以,一般情况下测定的溶解度多为平衡溶解度(Equilibrium solubility),也称表观溶解度(Apparent solubility) 。

影响药物溶解度的因素

分子结构 药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果。若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间的作用力,则药物的溶解度小;反之,则溶解度大。为了增加药物的溶解度,可将有机弱酸、弱碱药物制成可溶性盐。在难溶性药物分子中引人亲水基团,可增加其在水中的溶解度。

多晶型 同一化学结构的药物,由于晶型不同,导致晶格能不同,药物的溶解度、溶解速度也不同。而无定形药物,因无晶格束缚,溶解度和溶解速度较结晶型大。

粒径 难溶性药物的粒径大于 $2000 \ nm$ 时,粒径对溶解度几乎无影响,但粒子小于 $100 \ nm$ 时,溶解度随粒径减小而增加。Ostwald-Freundlich 方程描述了难溶性药物的溶解度与粒径之间的定量关系。因此,可通过减小粒径至一定范围内来增加难溶性药物的溶解度。

$$ \log_{10} \frac{S_{2}}{S_{1}}=\frac{2 \sigma M}{\rho R T}\left(\frac{1}{r_{1}}-\frac{1}{r_{2}}\right) $$

式中 $S_1$$S_2$ 为粒子半径为 $r_1$$r_2$ 时的溶解度;$ρ$ 为固体药物的密度;$\sigma$ 为固体药物与液态溶剂之间的界面张力;M 为药物分子量;R 为摩尔气体常数;T 为热力学温度。

溶剂化作用 药物在结晶过程中,溶剂分子进入药物晶格形成溶剂化物。由于结晶结构的改变而影响晶格能,在多数情况下,药物的溶解度和溶解速度按水合物计算。

温度 温度是决定药物溶解度和制备溶液时的一个重要因素。温度对溶解度的影响取决于溶解过程是吸热($\Delta H > 0$)或者放热 ($\Delta H < 0$)。溶解度与温度关系式为:

$$ \ln \frac{S_{2}}{S_{1}}=\frac{\Delta H_{s}}{R}\left(\frac{1}{T_{1}}-\frac{1}{T_{2}}\right) $$

式中,$S_1$$S_2$ 为温度 $T_1$$T_2$ 时的溶解度;$\Delta Hs$ 为溶解焓 $J/mol$;R 为摩尔气体常数。一般情况下,药物的溶解是一个吸热过程。因此,升高温度有利于增大药物的溶解度。

环境 pH 值 多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类。这些药物在水中溶解度受环境 pH 影响很大。弱酸碱药物的离子化程度与环境 pH 的关系可用 Henderson-Hasselbalch 方程定量表示。

弱酸 HA 的离子化与环境 pH 的关系如下:

$$ \mathrm{pH}=\mathrm{p} K_{\mathrm{a}}+\log _{10}\left(\frac{\left[\mathrm{A}^{-}\right]}{[\mathrm{HA}]}\right) $$

弱碱 B 的离子化与环境 pH 的关系如下:

$$ \mathrm{pOH}=\mathrm{p} K_{\mathrm{b}}+\log _{10}\left(\frac{\left[\mathrm{BH}^{+}\right]}{[\mathrm{B}]}\right) $$

解离常数 $K_{\mathrm{a}}$$K_{\mathrm{b}}$ 的关系如下:

$$ \mathrm{p} K_{\mathrm{a}} + \mathrm{p} K_{\mathrm{b}} = \mathrm{p} K_{\mathrm{w}} $$

$K_{\mathrm{w}}$ 为水的自我解离常数,$25°C$ 下其值大约为 14。

同离子效应 若药物的解离型或盐型是限制药物溶解的组分,则溶液中相关离子的浓度则可影响药物的溶解度。通常向难溶性盐类饱和溶液中加入含有相同离子的化合物时,其溶解度降低,称为同离子效应(Common-ion effect)。例如,许多盐酸盐类药物在 0.9% 氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。

药物增溶方法

液体制剂药物溶液的浓度取决于药物剂量和给药总量的要求。有些情况下,难溶性药物的溶解度不能够满足药物制剂浓度的要求,则需采取适宜的方法增加药物的溶解度。增加难溶性药物溶解度的方法包括加入增溶剂和助溶剂、使用混合溶剂、制成可溶性的盐、对药物的化学结构进行改造以及依靠纳米技术对药物进行纳米化等。

加入增溶剂增溶(Solubilization)加入的表面活性剂在水中形成胶束、脂质体或囊泡等纳米结构,进而增加难溶性药物在水中溶解度。具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂。被增溶的物质称为增溶质。

加入助溶剂助溶(Hydrotropy)难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂(主要是水)中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等,以增加药物在溶剂中的溶解度。所用第三种物质称为助溶剂(Hydrotropy agents) 。

使用混合溶剂 为了提高难溶性药物的溶解度,常常使用两种或多种混合溶剂。在混合溶剂中当不同溶剂达到某一比例时,药物的溶解度出现极大值,改值比药物在各单一溶剂中的溶解度都大,这种现象称潜溶(Cosolvency),这种混合溶剂称为潜溶剂(Cosolvent)。潜溶剂能提高药物溶解度是因为混合溶剂与溶解相关的特性参数(介电常数、表面张力或分配系数等)变得与溶质的相应参数更相近,这也遵循“相似相溶”的原理。

固体分散技术 难溶性药物与适宜载体可以形成固体分散体(Solid Dispersion),由于载体材料的抑晶作用,此时药物以微晶态、无定形态、胶体分散态或分子分散态存在,具有很大的分散度,可增大药物的溶解度。

包合物技术 难溶性药物以分子状态被包裹于包合材料的空穴中,具有很高的分散性,从而使药物得到增溶。常用的包合材料为 $\beta -$环糊精及其衍生物。

纳米晶体技术 将药物自身以晶体形式纳米化,形成胶态分散的药物纳米晶体(Drug Nanocrystals)。

纳米晶体技术

药物纳米晶体是将药物自身进行纳米化,而不需要载体材料负载。因此其载药率可高达 $100\%$。另外,制备工艺简单,适合工业化生产。药物纳米晶体极小的粒径使其具有非常大的比表面积,可改善药物溶解度和溶出度,提高其口服生物利用度以及改善体内分布。

但是,在药物纳米晶体在制备过程中,随着粒径减小,粒子之间的相互聚集增加(小粒径的粒子处于高能状态,表面自由能增大);同时纳米粒子强烈的布朗运动加剧了粒子之间的相互碰撞,加速了聚集、结块、晶体生长或转晶的可能性。因此,在制备药物纳米晶体的过程中,常需加入一种或几种稳定剂以抑制晶体生长。

稳定剂包括主要分为离子型稳定剂和非离子型稳定剂。稳定剂的作用机理主要是通过离子之间的静电排斥作用或空间障碍作用从而保持纳米体系稳定。常用的稳定剂包括聚维酮、磷脂、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、纤维素等。

纳米药物晶体制备方法

纳米药物晶体制备方法主要可以分为两类:“Bottom-up”(从小到大)方法和 “Top-down”(从大到小)方法。

“Bottom-up” 法(该法通过控制药物分子的结晶过程,以得到粒径处于纳米级别的药物晶体,主要包括沉淀法、乳化法)

① 沉淀法:先将难溶药物溶于有机溶剂中,然后将此溶液加入可混溶的药物反溶剂(水溶剂)中并搅拌,使药物浓度过饱和并沉淀得到纳米药物晶体。
② 乳化法:将药物作为分散相溶于易挥发的有机溶剂或与水部分混溶的溶剂中制备成乳剂,然后对乳剂进行蒸发、搅拌、萃取等处理得到纳米药物晶体。

“Top-down” 法(该法通过将大的药物晶体颗粒破碎,以得到纳米级别的晶体颗粒,主要包括介质研磨法和高压均质法)

① 介质研磨法:利用湿法研磨技术,使药物颗粒、研磨介质和器壁之间产生强烈的相互碰撞和剪切力,使固体颗粒粒径逐渐减小至纳米级别,最终得到纳米药物晶体。
② 高压均质法:主要包括微射流技术和活塞-裂隙均质技术。前者通过喷射气流的方式,将药物混悬液加速通过特制的均质室,在管腔内经多次改变方向,造成微粒碰撞和剪切,从而减小粒径;后者是先将微粉化的原料药在含有稳定剂的溶剂中高速搅拌分散,制成药物粗混悬液,然后将其低压均质循环适当次数,进行均质预处理,最后将预处理好的药物混悬液通过狭缝进行 10~25 次高压均质循环,直到符合粒度要求。

物质状态

基本物质状态(物相)包括固体、液体、气体以及等离子体

等离子体是高温下高度离子化的气体,其相互之间的作用力与气体不同,表现出与气体不同的性质,因而也被认为是第四种物质状态。

固体可依其原子、分子或离子的排列方式是否有特定周期性(长程有序)的规则,分类为晶体、准晶体以及无定形体(非晶体)。

溶解速度(溶出速率)

溶解速度(dissolution rate)是指在一定温度下,单位时间药物溶解进入溶液主体的量。溶解速率取决于溶剂与溶质分子之间的亲和力及溶质分子在溶剂中的扩散速率。

药物的溶解过程包括两个连续的阶段,首先是溶质分子从固体表面溶解形成饱和层,然后在扩散作用下经过扩散层,再在对流作用下进入溶液主体内。固体药物的溶解速度主要受扩散控制,可用改进的 Noyes-Whitney 方程表示:

$$ \frac{d C}{d t}=\frac{D S K_{w / o}\left(C_{s}-C_{b}\right)}{V h} $$

式中 $\frac{d C}{d t}$ 为药物溶解速率;$D$ 为溶质在溶出介质中的扩散系数;$S$ 为固体的表面积;$V$ 为溶出介质的体积;$h$ 为扩散层的厚度;$K_{w / o}$ 为药物的水油分配系数;$C_{s}$ 为溶质在溶出介质中的溶解度;$C_{b}$ 为溶质在主体溶液中的浓度。

影响药物溶解速度的因素

根据 Noyes-Whitney 方程, 固体的表面积、溶质在溶出介质中的溶解度及其扩散情况、溶出介质的体积等都会影响药物溶解速度。

扩散系数 药物在溶出介质中的扩散系数越大,药物溶出速度越快。在温度一定的条件下,扩散系数大小受溶出介质的黏度药物分子大小的影响。

固体的表面积 固体药物的粒径越小,比表面积越大,固液接触面越大,药物的溶解速度就越快。所以,通过微粉化或者纳米化改善药物的分散度,有利于提高难溶性药物的溶解速度。

溶出介质体积 溶出介质的体积越大,主体溶液中药物浓度低,药物溶出速度越快;反之,则药物溶出速度慢。

扩散层的厚度 扩散层的厚度愈大,药物溶出速度愈慢。可通过搅拌,减小扩散层的厚度,加快药物溶出速度。

温度 温度升高,药物溶解度 $C_{s}$ 增大,扩散增强;黏度也降低,药物溶出速度进一步加快。

参考文献:

  1. 纳米药物晶体技术有效改善难溶性药物溶解度
  2. 纳米药物晶体技术:改善难溶性药物溶解度的“及时雨”