炎症反应

炎症反应是指具有血管系统的活体组织对致炎因子及局部损伤所发生的防御性为主的反应，中心环节是血管反应，是生物组织受到外伤、出血或病原感染等刺激激发的包括红、肿、热、痛、白细胞增多（渗出）、器官组织功能障碍等的生理反应。红热是因流往发炎部位的血流增加，痛感是因炎性反应释放的化学物刺激神经末梢。白细胞通过血管壁进入周围组织的过程称为渗出。

炎性反应是先天免疫系统为移除有害刺激或病原体及促进修复的保护措施，并非如后天（获得性）免疫系统般针对特定病原体。

一般情况下，炎症是有益的，是人体的自动防御反应，但是有的时候，炎症可以引起人体自身免疫系统的过敏，进而攻击自身的组织及细胞、如类风湿性关节炎和红斑狼疮症等免疫系统过敏病症。但是，长期发炎（慢性炎症）可引起系列疾病，如花粉症、牙周炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎，甚至癌症（如胆囊癌），因此炎性反应在正常情况下受生物体紧密监控。

致炎因子

引发炎症的直接因素叫做致炎因子。致炎因子一般分为生物性因子、物理性因子、化学性因子、异物、坏死组织及变态反应等。

• 生物性致炎因子包括：细菌、病毒、真菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体和寄生虫等；
• 物理性致炎因子包括：高温、低温、放射性物质、紫外线、机械损伤等；
• 化学性致炎因子包括：强酸、强碱、松节油、尿素、单钠尿酸盐结晶等；
• 异物指的是通过各种途径进入人体的物质，如金属、木材碎屑、尘埃颗粒、及手术缝线；
• 坏死组织指的是因缺血或缺氧等原因而引起的机体相应器官组织细胞休眠、坏死等，坏死组织是潜在的致炎因子。
• 变态反应（超敏反应）指人体的免疫系统对一些正常情况下不会产生危害的物质如花粉、动物皮毛、尘螨等过于敏感而发生的过度或严重的免疫反应，此种免疫反应会导致机体损伤并处于病态（多见于呼吸道，皮肤，消化道等）。

炎症分类

根据持续时间的不同，炎症分为急性炎症和慢性炎症。

急性炎症以红、肿、痛为主要征候，出现局部血管扩张，血流缓慢，血浆及中性白细胞等血液成分渗出到组织内等现象，并可见有巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞的浸润和成纤维细胞的增生，主要包括变质性炎症、渗出性炎症和增生性炎症。

慢性炎症的持续时间较长，数月至数年以上，一般由急性炎症迁延而来，同时致炎因子的刺激较轻并持续较长时间时，也可导致慢性炎症发生。

炎症介质

炎症介质是介导炎症反应的一系列物质。

• 炎症介质特点：

  • 来自细胞和血浆，前者颗粒形式储存于细胞中，需要时合成并释放；后者前体形式存在于血浆中，经蛋白水解酶激活；
  • 多数与靶细胞特异性受体结合作用，少数本身具有酶活性；
  • 可使靶细胞产生第二级炎症介质，作用相同或相反；
  • 可作用于多种细胞，效应取决于细胞组织类型；
  • 存在时间很短；
  • 多数具有潜在的致损伤能力；

• 炎症介质功能：

  • 血管扩张：组胺、缓激肽、PGE2、PGD2、PGF2、PGI2、NO
  • 血管通透性增加：组胺、缓激肽、C3a、C5a、LTC4、LTD4、LTE4、PAF、活性氧代谢产物、P物质、血小板激活因子
  • 趋化作用：C5a、C3a、LTB4、细菌产物、嗜中性粒细胞阳离子蛋白，细胞因子（IL-8和TNF等） 4+3：C5a——C3a、IL-1——IL-8、细菌产物、LTB4、TNF；对白细胞趋化作用最直接
  • 发热：细胞因子（IL-1、IL-6、和 TNF 等）、PG
  • 疼痛：PGE2、缓激肽、P物质
  • 组织损伤：氧自由基、溶酶体酶、NO

• 炎症介质种类：

  • 来自细胞的炎症介质
    • 血管活性胺：组织胺，5-HT
      • 来源：肥大细胞、嗜碱性细胞、血小板
      • 作用：扩张小 A，增加小 V 通透性
    • 花生四烯酸类：PG、白三烯
      • 来源：细胞膜磷脂
      • 作用：发热、疼痛、通透性、白细胞游出
    • 白细胞产物：氧自由基、溶酶体酶
      • 作用：促进炎症反应和组织损伤
    • 血小板激活因子：
      • 来源：血小板、嗜碱性细胞
      • 作用：扩张血管，增加通透性和趋化作用
    • 一氧化氮：
      • 来源：多种细胞
      • 作用：扩张血管，抑制白细胞趋化，活性氧杀灭病原物
    • 细胞因子是免疫原、丝裂原或其他刺激剂诱导多种细胞产生的低分子量可溶性蛋白质，具有调节固有免疫和适应性免疫、血细胞生成、细胞生长、APSC 多能细胞以及损伤组织修复等多种功能。按照分类主要有以下几种：TNF-α 、IL-1β、IL-6、TGF-β。
      • 来源：巨噬细胞、淋巴细胞
      • 作用：刺激淋巴细胞增殖、增强免疫，增强吞噬、趋化作用
  • 来自体液的炎症介质
    • 激肽系统：
      • 缓激肽扩张血管、增加通透性，加强血管平滑肌收缩引起疼痛
    • 补体系统：
      • C3a+C5a：提高通透性
      • C5a：趋化中性粒细胞和单核细胞
      • C3b：调理素作用，增强趋化
    • 凝血和纤溶系统：
      • 纤维蛋白多肽
      • 趋化因子，提高通透性

炎症细胞

炎症细胞是指参与炎症反应的细胞。炎症细胞包括：

• 组织固定细胞：例如巨噬细胞、肥大细胞和内皮细胞等；
• 循环细胞：例如淋巴细胞、粒细胞和血小板等；

淋巴细胞和巨噬细胞是免疫炎症的中心细胞，除此之外，还有中性粒细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、血小板、内皮细胞。炎症细胞的主要功能包括吞噬作用、免疫作用和组织损伤作用。

• 吞噬作用是细胞捕获大型颗粒（$\geq 0.5 \ \mu m$）的主要方式。专业的吞噬细胞包括中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、树突细胞、破骨细胞和嗜酸性粒细胞。
• 胞饮作用 (Cell drinking) 是一种非选择性的连续摄取细胞外基质中液滴的内吞过程。吞入的物质通常是液体、溶解物或悬浮在细胞外液中的小颗粒。胞饮作用所形成的小囊泡的直径小于 $150\ nm$。

巨噬细胞在组织微环境中主要存在两种表型：

• 促炎症反应的 M1 表型。M1 型巨噬细胞能够激活 Th1 型细胞，引起免疫反应，杀伤微生物和肿瘤细胞。
• 抗炎症反应的 M2 表型。M2 型巨噬细胞是免疫抑制型细胞，能够促进血管生成和组织修复。

肿瘤相关巨噬细胞大约占肿瘤质量的 $50\%$，通常认为大部分肿瘤相关巨噬细胞呈现 M2 表型。如此，靶向 M1 型巨噬细胞的药物则能通过抑制其促炎症反应，进而起到对其他部位的抗炎作用？

纳米颗粒

纳米颗粒，由于其自身的尺寸特性，其对巨噬细胞具有天然的靶向性：

• 巨噬细胞能够捕获和吞噬的粒子粒径在 $0.1\ nm - 1\ μm$ 之间，且粒子的粒径越大越容易被巨噬细胞内化；
• 带正电位颗粒（阳离子）比中性或负电位颗粒（阴离子）更容易被巨噬细胞摄取；