冻干是真空冷冻干燥的简称，是指把含有大量水分的物料预先进行降温，冻结成冰点以下的固体，在真空条件下使冰直接升华，从而去除水分得到干燥产品的一种技术。因为利用升华达到去除水分的目的，所以又称升华干燥。

一、冻干特点

• 冻干在真空下进行，适用于易被氧化的物质的干燥；
• 冻干在低温下进行，适用于热敏感物质的干燥，如活性蛋白、微生物制剂等；
• 冻干在低温下进行，可有效减少物质中挥发性成分的损失，适合一些化学产品、药品和食品干燥；
• 冻干在低温下进行，可抑制微生物生长和酶的作用；
• 冻干可除去 95% 以上的水份，干燥后的产品可长期保存，不发生变质；
• 冻干时，分散物质的水分子在冻结的固体状态下直接升华，冻干前后无浓缩现象发生；
• 冻干时，分散物质的水分子在冻结的固体状态下直接升华，冻干后的物质保持了其在分散状态下的内部结构，加水可迅速复溶至冻干前的状态；

二、冻干构成

真空冷冻干燥机由真空系统、制冷系统、加热系统和控制系统四个部分构成。

• 真空系统负责提供对制品进行升华干燥所需要的真空环境，包括冻干箱、冷凝器、真空泵、真空管道和阀门等；
• 制冷系统主要对冻干箱和冷凝器进行制冷，冻干箱的温度可以低至 $-110°C$， 其主要包括冷冻机、冻干箱和冷凝器的内部管道等；
• 加热系统主要用于对制品程序性升温加热，以升华其水分，加热系统可以分为电加热、辐射加热和循环的中间介质加热等；
• 控制系统主要是各种控制开关、仪表、自动装置等，对冻干机进行自动或手动控制。

三、冻干原理

凝固点：也称结晶点或水的冰点，物质由液态转为固态的温度；
熔点：固体物质由固态转为液态的温度；
沸点：液体物质沸腾时的温度，也是液体的饱和蒸气压与外界压强相等时的温度（沸腾的条件）。 沸点指纯净物在一个标准大气压下沸腾时的温度， 不同液体的沸点是不同的；
升华点：固体物质由固态直接转为气态的温度，也是固相的蒸气压与其接触的气相总压相等时的温度；

• 在一定的大气压下，晶体的熔点和其液体形态的凝固点相同。如在一个标准大气压下，冰的熔点和水的凝固点都是 $0°C$；
• 外界大气压高于 610 Pa 时，大气压下降，水的沸点也下降；
• 外界大气压低于于 610 Pa 时，水只能以固态和气态形式存在，无液态形式，此时，大气压下降，冰的升华点也下降；

四、冻干工艺

药品的冻干可分为五个步骤：配液、冷冻、初次干燥（升华）、再次干燥（解吸）、密封保存。

1. 药液配制：一般配制成含固体物质 4%~15% 的分散液。如果固体含量过少，干燥过程中，药品微粒不能附着在基质上，会被逸出的蒸汽带出，甚至带到真空室中。

2. 冷冻：冷冻是一个恒压降温过程，使药液随温度的下降冻结成固体。

   • 药液加入冻干保护剂后直接在 -40°C 或更低温度（低于水的三相点）的冷冻机中冷冻。冻干保护剂在冻干过程中为药物提供一个保护层，并有助于维持药物预期功能的稳定性。不同的产品所选取的冻干保护剂的类型与用量各不相同。
   • 冷冻的速度：逐渐冷冻通常可得到最大的冻干效率，但是这样形成的冰晶较大，大的冰晶会破坏结构敏感材料的内部结构，例如细胞，此时可采用快速冷冻曲线以最大程度减小冰晶的尺寸。

3. 初次干燥（升华）：此阶段主要目的是将周围环境的压强降低到水的三相点以下，而后逐步施加少量的热量以激发游离冰晶进行升华，直接由固态转变为气态。这一步骤除去了大约 95% 的水分，使产品或样品从玻璃状的冷冻状态转变为基本干燥的粉末。

4. 再次干燥（解吸）：此阶段是去除剩余的吸附在冷冻材料上的未被冻结的水分子，此时，温度略有升高，以破坏未被冻结的水分子和冷冻材料之间的相互作用，进而通过解吸作用将水去除。

5. 所得冻干粉的质量比原液态样品轻得多，体积也更小，及时密封保存，否则接触空气后容易吸潮、萎缩。使用时，只需加入无菌蒸馏水或适当的缓冲液即可。

五、常见问题

1. 冻干粉的含水量偏高

可能是冻干过程中西林瓶内药液过厚，导致升华干燥过程中供热不足，冷凝器温度偏高或真空度不足。一般药液厚度不宜超过 12 毫米。

2. 制品外形不饱满或萎缩

药液浓度太高，冻干过程中内部水蒸气逸出不完全，冻干后，制品因潮解而萎缩；药液浓度过低，制品疏松易引湿，又因为比表面积大，使制品也易萎缩。一般药物的浓度在 2%~30% 为宜，在 10~15% 最佳。

3. 喷瓶

喷瓶原因主要有三方面即药液中的气泡、预冻不完全、供热太快导致的受热不均匀。

• 气泡：制品在分装过程中，由于液体流速较快，在瓶内产生一定量的气泡，应将装瓶液体放置一段时间让气泡逸出，否则气泡被冻结在制品内部，当升华过程抽真空减压时，气体逸出会带出部分制品黏附于瓶壁上。

• 预冻不完全：冻结过程预冻温度不够低或保持时间不够长，未能使溶液全部固化，真空升华干燥时，溶液的温度至共晶点时，溶液和水同时结晶析出，液体沸腾，造成喷瓶。控制预冻温度比共晶点温度低 15°C 保持 2-3h，确保完全冻结。

• 供热过快、制品受热不均匀：升温过快造成制品受热不均匀，下层的制品的结晶不会直接升华，而是从固体、液体到气体蒸发，导致喷瓶。因此要控制升华干燥阶段特别是在共晶点附近的升温速率，均匀且不宜过快。

4. 冻干后 pH 发生偏移

一般处方中含有挥发性酸和不挥发性碱，pH 会升高；有不挥发性酸和挥发性碱，pH 会降低。可以在溶液中添加缓冲溶液避免 pH 偏移。

5. 制品表面有硬壳、突起、裂面

• 硬壳：冻结时产品表面形成不透气的玻璃样结构，升华干燥开始后产品升温，部分产品发生熔化收缩，使表层分裂，下层的升华正常进行，上层形成硬壳，解决方法是在预冻时做退火处理。

• 裂面：由于固体物质浓度过低，产品块的结构脆弱所致。可以减慢再干燥的速度来限制物质的损失，或者增加整体赋形剂的浓度来加强产品块的结构。

• 突起：产品在冻结时可能会有一个从粥状到固化的过程，固化时体积膨胀对粥状冰由四周向中间挤压，在制品表面形成一个尖状突起。这与处方和预冻时降温过快有关，有些冻干保护剂容易形成这种小突起，可以通过更换冻干保护剂或改变预冻方式来解决。

6. 冻干过程中的关键因素